智力障碍（Intellectual Disability, ID）作为中枢神经系统发育障碍的典型表征，其病理机制与遗传基因的变异密切相关。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是中枢神经系统中含量丰富且功能关键的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，它由结构支架亚基PP2A-A、调控亚基PP2A-B和催化亚基PP2A-C组成，与神经系统的多种疾病的发生发展密切相关。研究表明，编码PP2A-A亚基的PPP2R1A基因的突变与智力障碍的发生存在显著关联，其核心临床特征表现为不同程度的智力障碍，并伴随语言发育迟缓、癫痫发作以及运动功能缺陷等一系列临床症状。然而，该基因缺陷与智力障碍之间的因果关系及具体神经机制仍亟待阐明。

2025年8月21日，华中科技大学同济医学院基础医学院江漫教授研究团队与QY球友会体育熊博教授研究团队合作，在国际权威期刊《The Journal of Clinical Investigation》（美国临床研究学会会刊）上发表了题为“Ppp2r1a Haploinsufficiency Increases Excitatory Synaptic Transmission and Decreases Spatial Learning Deficiency by Impairing Endocannabinoid Signaling”的突破性研究成果。该研究通过构建转基因小鼠模型，首次揭示了PPP2R1A基因在前脑兴奋性神经元中的缺失通过干扰内源性大麻素信号通路，导致突触发育与功能异常以及学习记忆障碍的分子机制，为智力障碍的治疗提供了全新的潜在靶点。

智力障碍是一种常见的神经发育性疾病，其发病机制涉及复杂的遗传因素，近年研究表明，蛋白磷酸酶2A（PP2A）这一在中枢神经系统中高度表达的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在神经发育过程中扮演关键调控角色。PP2A以异三聚体形式存在，由结构支架亚基（PP2A-A）、调控亚基（PP2A-B）和催化亚基（PP2A-C）共同组成。其中，编码PP2A-A亚基的PPP2R1A基因在多项临床遗传学研究中被发现与神经发育障碍（NDDs）密切相关，患者核心临床特征包括不同程度的智力障碍，并伴随语言发育迟缓、癫痫发作以及运动功能缺陷等。然而，PPP2R1A缺陷与NDDs之间的因果关系及分子机制尚不明确。

本研究利用NEX-cre转基因系统特异性敲除小鼠前脑兴奋性神经元中的Ppp2r1a基因，发现杂合敲除小鼠表现出显著的空间学习与记忆功能障碍，如空间定向障碍、工作记忆缺陷和学习能力下降，成功模拟了智力障碍的核心表型，直接证实Ppp2r1a单倍剂量不足可导致智力障碍。进一步的电生理与钙成像实验显示，Ppp2r1a缺失可增强突触前钙内流，提高神经递质释放概率，导致神经元过度兴奋及神经环路兴奋/抑制平衡失调。

在机制层面，研究团队发现Ppp2r1a缺失会降低其互作蛋白EZH2的稳定性，EZH2减少进而上调内源性大麻素水解酶——单酰基甘油脂肪酶（MAGL）的转录表达，造成内源性大麻素2-AG水平特异性下降，削弱突触前内源性大麻素信号传递，最终导致突触前释放概率异常升高。值得注意的是，通过药理学手段特异性抑制MAGL不仅可恢复突触功能，还能显著改善小鼠的空间学习与记忆缺陷。

综上所述，该研究不仅明确了PP2A缺陷与神经发育障碍之间的因果关系，系统阐释了PPP2R1A突变致智力障碍的神经与分子机制，还提出了以MAGL为靶点的治疗策略，为相关疾病的精准治疗奠定了重要的理论基础。

华中科技大学基础医学院博士研究生王艺蓉、QY球友会体育博士后段伟成、基础医学院博士研究生李华为该论文共同第一作者，基础医学院江漫教授和QY球友会体育熊博教授为该论文通讯作者。本研究得到了北京大学李毓龙研究团队的大力支持，并得到了基础医学院王建枝教授和中山大学陈丽萍教授的帮助。